默认搜索
  • 前沿 阻断PD-1CTLA-4信号还能激活T细胞《自然》子刊揭示三重机制
  • 日期:2022-05-01   点击:   作者:admin   来源:未知   字体:[ ]

  原标题:前沿 阻断PD-1,CTLA-4信号还能激活T细胞,《自然》子刊揭示三重机制免疫疗法

  日前,Alpine Immune Sciences公司宣布,其主打免疫肿瘤学在研疗法davoceticept的临床前开发研究在 Nature Communications 上发表。这款独特的免疫疗法将PD-L1依赖性CD28共刺激与PD-L1和CTLA-4双重抑制结合在一款重组蛋白疗法中。有望在松开抑制免疫反应的“刹车”同时,踩下刺激免疫反应的“油门”,达到更好的抗癌效果。

  CD28是T细胞激活过程中关键性的共刺激受体,它的配体是CD80和CD86。我们熟知的免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4通过干扰CD28的信号通路来抑制T细胞的免疫反应。以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂可以抑制PD-1的功能,相当于松开抑制CD28信号通路的“刹车”,但是它们没有直接激活CD28通路。在某些对免疫检查点抑制剂应答不良的患者中,CD28共刺激信号不足可能是患者应答不良的原因之一。

  Alpine Immune Sciences公司开发的davoceticept是一款重组蛋白,它将CD80的抗体可变区片段经过定向进化,赋予它与PD-L1结合的能力,然后将这一蛋白与抗体Fc片段融合形成重组蛋白。这款重组蛋白一方面可以在与PD-L1结合的情况下激活CD28受体,另一方面可以阻断PD-L1与PD-1的结合,以及抑制CD80/86与CTLA-4的结合。

  在临床前实验中,davoceticept在肿瘤模型中表现出比免疫检查点抑制剂单药更优的抗癌效力。目前,它正在两项临床试验中接受检验,作为单药治疗晚期癌症患者的临床试验数据将在AACR大会上公布。

  “肿瘤微环境中CD28共刺激不足可能是免疫检查点抑制剂耐药性的原因,因此CD28靶向疗法具有良好的前景。Davoceticept是一款令人兴奋的潜在‘first-in-class’CD28靶向疗法。它与众不同之处在于其三重作用机制和优雅的结构。” 埃默里大学微生物学和免疫学教授Rafi Ahmed博士表示。